故事发生在椚丘中学三年E班，表面上，这是一个普通的班级，然而实际上，这里聚集着的均是技艺高超冷酷无情的杀手。每一年，他们通过特殊渠道接收着来自世界各地的暗杀任务，替各国首脑“排忧解难”，而这一次，他们有了一个统一的目标——刺杀班主任杀老师（福山润 配音）。 杀老师是一个神奇的存在，它的外表并非人类，却有着及其敏感的神经和及其迅速的反应力，没有人知道它从哪里来，也没有人知道，它为何会变成三年E班的班主任。因为想要毁灭地球，杀老师成为了暗杀名单上的高价悬赏人物，而作为三年E班的学生，只要成功消灭杀老师，即可毕业。就这样，围绕着这位神秘的老师，充满了危险的日常就此展开。
上古时期妖兽纵横，一位神秘道人分别授予了阴阳五行的特殊能力给金木水火土五个家族来抵抗妖兽，他们将妖兽驱赶到神隐雾山之中，设立结界。 雾山之中另有被封印于巨阙神盾之中的具有强大灵力的麒麟兽，常常吸引来那些想要提升妖力突破结界的妖兽。火行使者闻人翊悬为救其母私自打开了巨阙神盾，小麒麟趁机偷溜出来，妖兽界将掀起一 股腥风血雨......
电视动画《众神的恶作剧》改编自2013年10月24日发售的同名PSP乙女向恋爱冒险游戏。本作的舞台设立在了各种各样神话中的众神聚集的世界，主要讲述了各神话中的代表神明聚集到这个世界，商量着如何打破众神中存在“讨厌人类的问题儿”这一现状。神明是爱护人类、被人类崇拜的存在，而神明与人类的关系变得稀薄是一件令大家担忧的事。于是为解决这个问题，这个世界里建起了与人类就读的学校十分相似的“校舍”，并选出一名人类少女——草薙结衣来教会这些问题神明何为“人类”、何为“爱”。就这样结衣与神之间的禁断之恋正式开始。
高度发展的都市，拉塞尔市。 在讴歌繁荣的这座城市中，动摇这个世界的巨大阴谋开始启动—— 立刻察知阴谋动向的男人索德，为了揭露阴谋而投身于不为人知的战斗当中。但他得到的线索却只有“El Dorado”这样的关键字而已。在战斗当中，索德遇到了一位名叫索菲亚的少女。索菲亚也在寻求着失踪的哥哥皇后留下的讯息“El Dorado”的含义。索菲亚失去了皇后，而索德也有过失去妹妹的过去。被“El Dorado”这一字句所吸引的两人，从对方身上感受到看不见的羁绊，并开始一同行动。 就这样，各自的心意交错的旅程开始了——
