该剧根据简蔓同名小说改编，讲述了以男主章扬和女主周静芒为代表的一群高中好友，在努力实现梦想、彼此共勉的过程中，发生了一系列甜暖与曲折的校园日常，并在多年后重聚与青春和解的故事。
本剧围绕四名共同“生活”上百年的吸血鬼展开，第二季中他们将继续努力在当代美国找寻自我方向，啼笑皆非地面对人类超级碗派对、网络暴民、新晋加官恋权的精力吸血鬼，以及所有自在游荡于纽约都会区的幽灵、女巫、招魂师、僵尸和潜行刺客。
钟国宝生性古惑懒散，与勤力笨拙的袁德禄一起在电台工作，做的是报告交通消息的二打六，地位虽是低微，倒也消遥快活。电台收听率日低，名缓才女上官明莉被邀加盟，主持清谈节目，开咪当日，明莉误听国宝和德禄所报的交通消息，连番撞板，丑态尽露，自此对二人自然恨之入骨。钟国宝和袁德禄以为必炒无疑，怎料反成为上官明莉之节目监制，原来上官明莉故意留下两人，好作长期磨折，且要二人同做一份监制工作，一份人工两份分，等同减薪，国宝和德禄从此求生不得，求死更是不能！ 为求有出头之日，国宝和德禄一方面力抗上官明莉的百般磨折，另方面又互相整古，期望对方被炒，则自己可独占监制之职，于是，一个“奇怪三人组”从此出现播音界；光怪陆离的社会现像变成节目内三人的暗箭名枪，人性笑料源源不绝！上官明莉终日有心为难二人，责令国宝和德禄二十四小时随传随到，两人被迫合租电台附近一单位，邻居之中，有一大陆女中医名叫打比阿银，热情可亲，引得两人心猿意马，两人各出其谋之际，赫然发现打比阿银竟是国宝的养女！ 另一方面，上官明莉年青时的两段婚姻，不单带来丰厚的赡养费，更带来两个前夫妻子所生的哎女儿--女西医司徒雅颂和女律师欧阳晴，虽只是名义上的母女，上官明莉却常利用这些特殊关系，大捡好处。而国宝和德禄发现明莉有两个如此高贵漂亮的女儿，双双视为心中女神，两人明知若被上官明莉知道必死无疑，但仍暗中追求，又惊又怕，又惊又腾，引发笑料无限！
阿煜成为还魂人追捕者，一名被囚禁在自家的年轻女子请求他让自己重获自由。
添为裙褂店老板，对婚姻及裙褂店都有一分执著，即使妻子辞世多年，亦无再婚念头，直至遇上美。美是释囚，添因同情其遭遇，遂让美在其裙褂店里工作，更与美发展出一段黄婚恋。正因添对裙褂的一针一线都有感情，故不愿与师弟乐经营的婚纱店合作，抗拒将裙褂机械化、工业化，直至乐妻飞积极游说，才应允合作。 添有一子一女，大女恩安于平淡的婚姻生活，察觉不到婚姻背后的暗涌，恩丈夫伟已厌倦工作和婚姻，遇上志趣相投的摄影助手岚，遂热烈追求岚，后更与恩弄致离婚收场。次子贤与仪相恋多年，合资买楼结婚，却遇上金融风暴，两口子经常为经济问题而争执，后仪更爱上勇，贤又与仪母发展暮水忘年恋，带出一段错综复杂的四角关系。 伟兄乐经常周旋在前妻珊、妻子飞及情人慧之间，尽享齐人之福，直至生意失败，才发现一直支持自己的只有珊。恩之好友芝供男友坚到外国读书，可惜坚却见异思迁，追求大律师之女舒，芝经此一役，对爱情失去信心，后虽遇上三，但对三仍有戒心，幸三体谅芝，二人终于步入教堂。
一段时间内，社会上接连发生手段极其残忍的连环杀人案。凶手不仅下手无情，更气焰嚣张地在现场留下“死亡通知单”。警方被自称“暗黑者”的罪犯所惹怒，于是迅速成立了专案组，并由严肃古板的韩灏（李岷城 饰）担任专案组组长。在此之后，智商极高但人品极差的犯罪学罗飞（郭京飞 饰）、高贵冷艳而口舌伶俐的心里学专家穆剑云（甘露 饰）、被称为“警界耻辱”帅哥痕迹学专家尹剑（经超 饰）、哥特style法医梁音（李倩 饰）、电脑高手曾日华（宿丹 饰）以及腿脚比大脑先行的恐怖刑警熊原（王菁 饰）相继进组。 这群性格十足、别扭非常的警界奇葩，将与狡猾的罪犯展开连番高智商的较量……
毛小方（林正英 饰）是远近闻名的除魔道长，某日，女飞贼黑玫瑰（商天娥 饰）来到墓穴之中，窃取了慈禧口中的宝石，没想到使得慈禧就此苏醒，带领着她的僵尸兵团在小镇里作威作福。所幸毛小方即使赶到，才化解了这一番危机。 罡实（程东 饰）和毛小方曾是同门师兄弟，之后被逐出师门，如 今，罡实带着养女秀雷（文颂娴 饰）投奔毛小方，善良的毛小方收留了两人。毛小方本以为罡实早已经改邪归正，哪知道他此次的目的竟然是抢夺掌门令牌，更修炼了南洋邪术导致走火入魔。与此同时，科学研究员舒宁（黎淑贤 饰）和警察厅队长宋子隆（尹天照饰）也对毛小方穷追不舍。一时间，毛小方腹背受敌，举步维艰。
《铁齿铜牙纪晓岚2》由“科场奇案”、“书魂”、“元宝迷踪”、“都院内外”和“情债风流”五个单元故事组成。本剧集中纪晓岚（张国立饰）与和珅（王刚饰）之间的对抗愈演愈烈。“科场奇案”中和珅虚以招贤纳士为名，实则聚敛钱财，纪晓岚怒揭科场弊病。“书魂”中乾隆（张铁林饰）准备修订 《四库全书》，命纪晓岚为总纂官，招来和珅妒忌，暗插颜如玉（马伊琍饰）在其身边，伺机报复。“元宝迷踪”围绕齐家私吞国库银两展开。“都院内外”的正邪之争，及“情债风流”的英雄难过美人关更是看点不断。 由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。
