天地是万物众生的客舍，光阴是古往今来的过客。苍天残面张开诡异之眼，所视之处生灵涂炭，化为永恒的禁区。末世之中，因果随行，死地后生。
天宝十二年，不谙世事的英俊少年孔鸿俊，肩负三项重任离开太行山上的曜金宫，来到歌舞升平、锦绣繁华的长安。孔鸿俊初入大唐驱魔司，顶头上司竟是不久前交过手的龙武军将领李景珑。而他竟然失手将陈氏心灯打碎，心灯进入了李景珑的体内。在那盏灯的光影里，有平康里的灯红酒绿、驱魔司夏日阳光下的梧桐、茫茫塞外的漫天风沙与飞雪、阿泰如清泉般的歌声、莫日根与陆许摘下的清晨树叶、裘永思飞扬的笔锋。
表面上看来，索尼娅（田村睦心 配音）是一个扎着双马尾的金发美少女高中生，但实际上，她有着一个秘密的身份——杀手。作为一名杀手，索尼娅有着异常敏锐的神经，任何突然靠近她的生物，都会受到她的强力攻击。少女折部安奈（赤崎千夏 配音）自称是索尼娅的朋友，但似乎没有得到索尼娅的认可。因为其大大咧咧的天然呆个性，安奈经常成为索尼娅本能攻击的受害者。 在无意间，安奈发现，虽然索尼娅是个令人闻风丧胆的杀手，但她在昆虫和妖怪方面却有着意外小的胆量，这也成为了拉近二人关系的重要契机。同时，索尼娅的杀手同事吴织亚切（高部爱 配音），毫无存在感的不知名少女（钉宫理惠 配音）也来到了安奈的身边，杀手和少女们热闹的日常生活展开了。
过去大战时期，日本帝国陆军为将咒术运用在军事上而建立阴阳寮，并派任传说中阴阳师安倍晴明的后裔、土御门家当家的天才阴阳师土御门夜光担任统领，成功缔造日本咒术界的改革，成为现代咒术之父。大战末期，处于败势的帝国陆军要求夜光实行大规模咒术仪式以挽回局势，但结果仪式失败，不仅做为执行者的夜光身亡，还强烈地扰乱首都东京的灵气，使东京百鬼夜行、妖魅纵横。直到了战后阴阳寮改名阴阳厅，负责处理日本各地－主要是东京－发生的灵力灾害，而阴阳师也因而活跃在现代的舞台之上。土御门春虎是个出生土御门家的少年，虽身为阴阳师名门后代，却毫无阴阳师才能，过着一般人的生活。某年夏天，春虎遇见了他的童年玩伴，也是土御门家的下任当家的少女夏目。过去曾允下承诺如今却分道而行的两人，在此刻相见之后，土御门的历史开始转动了起来......
