黎初遥（孙怡 饰）生在一个普通的家庭，有个可爱的弟弟初晨，姐弟两人感情甚好。可初晨在取得三千米长跑冠军后却在家中遭遇了火灾，不治身亡。黎母因此变得疯癫，最终将跟着初遥回家的李洛书（白敬亭 饰）当成了黎初晨。初晨的好朋友李洛书为照顾黎家人，以初晨的身份进入黎家。黎母有了李洛书的安抚，病情慢慢变得稳定。初遥也在“弟弟”李洛书的陪伴下正视未来。韩子墨的追随让初遥尝到爱情的味道，当她下定决心与他牵手相爱时，韩家突来的变故却使初遥惨遭挚爱的背叛，而留给她这个未婚妻的是大堆的债务。李洛书为保护初遥被要债的人打成重伤，为治好重伤致残的弟弟，她坚强孤勇，承担所有，走过最灰暗无助的日子。那个弃她于不顾的韩子墨却再次出现在她的生命中。这一次，她毫不犹豫与一直陪伴在自己身边的李洛书相爱，却不承想，二人终是逃不过责任的束缚，无奈分开。
故事发生在三十年代的上海闸北区，有两个势力对立的黑帮组织——“青龙帮"和"黑龙帮”。为了争夺地盘，他们纷纷施展各种奇谋。青龙帮的头目川图巴结军阀以扩大声势，而黑龙帮的头目魂则想挫败川图的气势，于是重金雇佣了曾经的大佬凌锋和他的女儿凌若华（郑裕玲 饰），计划让川出丑。 川图收养了流浪汉欧阳汉（周润发 饰），让他与凌若华纠缠，打乱凌若华的思绪。欧阳汉和凌若华之间展开了一场明争暗斗。他们的斗争引起了巡捕萧六（吕良伟 饰）的注意，萧六对欧阳汉有所偏见，经常找借口为难他们，两人因此产生了对立。川图和萧六同时爱上了歌女韩梦蝶（姚炜 饰），但不幸的是蝶倾心于欧阳汉，川图得知后心生嫉妒。
福（欧阳震华 饰）、禄（张世 饰）、寿（李铭顺 饰）三个神仙，因为能够给人间带来喜庆祥和之气，因此深受凡人爱戴和追捧，人们给他们设立了庙堂，每日好吃好喝的供奉着，让因此受到冷落的财神和灶神心中很是愤愤不平。 三神春风得意行为举止愈发没有顾忌，最终闯下大祸，惹得玉帝（寇振海 饰）勃然大怒，开除了他们的神籍，贬入凡间。不仅如此，在玉帝的安排下，他们即将面对的是注定坎坷曲折的人生历程。福禄寿三星的消失让曾被他们压制的瘟神找到了东山再起的机会，一时间人间大乱，灾祸横行。善良的张果老（徐峥 饰）不忍看到此番景象，说服了麻姑（范文芳 饰）下凡协助三人。
1941年。进步青年、英租界警务处探长冯九思亲眼目睹了他的入党介绍人的牺牲。日军大本营派遣阴险的小仓直人来到天津，为占领英法租界做准备。小仓严密布局，利用残忍的秋本，对天津抗日组织开始了一系列的破坏。冯九思满怀加入中共党组织的热情，在短时间内，既要查清小仓直人的阴谋，也要向中共党组织证明自己的清白。中共上级领导指派杨炳新与办案经验丰富的冯九思合作。冯九思与杨炳新最初的合作并不顺利，然而，保卫国家，追求伟大理想的信念让他们一步一步相互了解，在与日军战斗的过程中相互信任，在生死关头的多次考验让他们肝胆相照。最终他们做出巨大牺牲，揭穿小仓直人的阴谋，保护了抗日组织的安全。
来到21世纪的锦衣卫，要从洪西东身上夺回夜明珠。结果却遇上了长相一样的洪晓东，再加上随身的龙纹玉佩感应到九转夜明珠；他们计划杀了洪西东之后取回夜明珠，再设法回到明朝向主上交代。但不得不暂时生活在这个时代中，彭泽和徐啸天不断因为现代化的厕所、电梯，甚或吸尘器等等事物而备受干扰，致使追杀洪西东的任务困难重重。
