明朝末年，宦官专权，朝局险恶。一场血洗，礼部侍郎谢希光家破人亡，唯幼子定哥不知所踪，女子白诗儿与侠客杨晨为寻人来到扬州住进风满楼客栈，却不知自己已入死局。客栈命案接连不断，身边人敌友难辨：冷面秀才刘俊，酷似她逝去的故人，而他为了夺得坐馆先生之位，不惜将竞争者一一清除；东厂叛徒顾永熙，带来无间门的惊人秘密，却同样心怀叵测。本是寻人途中的客栈，却成了走不出的修罗场。局中局，案中案，昔日恩人或是刽子手，所谓盟友亦可能是猎人。当真相逼近，她才惊觉，自己才是这场猎头游戏的终极猎物。
医学鬼才玉清落独自生下儿子南南，七年后，她将独门医术发扬光大，成为世人皆知的鬼医。在给儿子南南寻找父亲的过程中，结识了风苍国皇子夜修独。因夜修独长相酷似仇人杨修成，玉清落对他深感厌恶，多次试探后才确认只是巧合，而此时夜修独已经对她情根深种。面对夜修独无条件的保护和宠爱，玉清落渐渐沉溺其中。同时，玉清落因鬼医身份被迫卷入纷争，和夜修独一起与各方势力斗智斗勇，最终意外发现夜修独竟是儿子南南的生父。两人相处过程中，玉清落彻底沦陷于夜修独的深情，最终两情相悦，一家三口呼啸山林，携手余生。
郡安城城主顾倾姿本已用扮猪吃老虎的姿态巧妙的平衡了朝中势力，却在将军李隐之率十五万大军回城之际，让顾倾姿乱了阵脚，她本想故技重施牵制住李隐之，却不料反被逼婚。
李世民（莫少聪 饰）和吴国生（黄日华 饰）是多年的好友，后者因自己而丧命。对好友充满了愧疚的李世民收养了好友的儿子星仔（郑家麟 饰）。星仔个性叛逆，常常惹出许多的麻烦，让李世民的妻子郭可仪（何婉盈 饰）忍无可忍，最终选择离丈夫而去，只有李世民不离不弃的将星仔视如己出。 最终，星仔明白了李世民的苦心，两人之间逐渐产生了真挚的父子之情，在这个节骨眼上，星仔的亲生母亲叶芳（梁小冰 饰）突然出现在了李世民的生活里，要和李世民争夺星仔的抚养权。在此过程中，李世民和叶芳之间渐渐产生感情，无奈叶芳在国外已经结婚成家，两人的这段恋情注定不会有结果。
《恶作剧之吻》尾声处，IQ200的江直树（郑元畅）在父母及湘琴（林依晨）好友的推波助澜下，终于接受曾将他原本平静的生活搞得一团糟糕的湘琴，两人合力解决掉他父亲遇到的企业难题更将亲密关系拉近，步入婚姻殿堂。 本剧穿插湘琴好友的爱情故事讲述了两人婚后的生活。已做人妻的湘琴虽立誓要尽快适应新角色，却依旧迷迷糊糊，她见老公将来会做大医生，决计要当护士，但读书对她常是折磨，两人感情因此生出诸多趣味以及“危机”。湘琴的好友纯美（杨佩婷）与男友阿布（炎亚纶），在湘琴父亲所开的餐馆打工的阿金（汪东城）与湘琴的朋友、英国来的女交换生克里斯廷（瑞莎）的爱情故事，也是一波三折。
