在延续前两部借古喻今、紧扣时事风格的基础上，《乘龙怪婿3》加大了情感戏的力度，此外，演员也将根据观众的回馈，摒弃前两部中某些过于夸张的表演风格，使故事更为合理。整剧将继续高举“无厘头”大旗，表现现代事件、现代生活、现代观念。
本剧将从延安杨家岭一个平和慷懒的早晨开始。而远方的上海此时正值梅雨，阴沉的天穹下，一个巨大的阴谋正在漩开，这个阴谋注定要惊扰零号平静的生活，他从开始就是为此种非常事态设下的伏子，这是他的宿命。 阴雨绵绵的上海，地下党总部屡遭中统的袭击。站长卢戡接到警讯时命报务韩筱向延安告急，可一向忠实可靠的刘仲达却一枪轰在韩筱的头上。卢戡此时才看清刘仲达奸细的身份。 逃出来的只有卢戡拿命护着的曹姓男子，和他忠诚的护卫钉子。钉子重伤，曹姓男子把钉子藏好，回到总部。曹姓男子给延安发出警报电台爆炸了。 延安，小学老师李文鼎将就此结束，一个叫曹烈云的人将现身于世，一个蛰伏的红色特工将要启封。
数万年前，神魔大战，源生之神泰和利用世间至高至强的神器“神之左手”封印魔神，结果神器折毁坠落人界，源生之众神陷人长眠，自此三界再无神迹。战鬼族趁乱崛起，引发大战，神女无双受天界之托，化身人族少女进入神仆家族有狐一族的洞府，成为祭司源仲的贴身侍女，计划夺回他体内寄生已久的神之左手。但无双却看到本可用神之左手反抗的源仲被族人孤立、诋毁，她为之心疼为之可怜，决定保护源仲帮助他解开封印，与他一起开心的度过生命中所剩不多的时光。但死而复生的战鬼族陡然凯旋，在有狐族内部引起恐慌。早已被族人迫害濒临堕魔的源仲借机下山解开封印，但下山途中又被无双所治愈，两个人互诉心意情投意合。最终源仲救出被情敌迫害身陷禁锢的无双，两人联手合力打败了韩女，为三界众生换来了太平秩序。
The city's most highly skilled medical team saves lives, while navigating their unique interpersonal relationships.
