剧情将回到2006年，白宫发现总统的机密文件遭到骇客入侵而召来了里昂所带领的特工团队，在搜查期间却突然停电，并遇到了丧尸袭击。另一方面，TerraSave员工克莱尔在某个国家支持难民时，从一名患有失语症的少年手中获得了一幅看似有人感染病毒的画，并以此为展开调查。 翌日，克莱尔为了修建福利设施的议题前往白宫，巧遇里昂并将少年的画展示给他看。尽管里昂认为白宫的丧尸事件和那幅奇怪的画有关联，克莱尔却持相反意见径自离去。两个遥远国家所爆发的丧尸事件，最终将发展成动摇国家的事态。
三桥晴子的看护对象高泽喜十郎，被寺田卓送去成为由第6世代电脑控制的高性能看护床“Z-001”实验对象。为了救出喜十郎，晴子在骇客老人的帮助下利用喜十郎亡妻高泽春的声音来唤醒喜十郎，电脑却因此产生春的人格而开始失控。
幼时曾深陷绝望深渊的直枝理树，与4位少年少女相遇了。 在那之后数年，理树作为Little Busters的一员，喧闹地过着快乐的每一天。 这样的时间能够一直持续就好了。理树所期望的只有这样。 某日，恭介突然表示要成立一支棒球队伍， 理树则开始了寻找成员的任务。 在这样的过程中，理树邂逅了新的成员们。 和大家一起参加试胆大会，潜入女生宿舍时被换上女装，一起演人偶剧……。 经历了许多快乐的事情， 同时也在大家的帮助下解决了各自拥有的烦恼。 最后在棒球比赛中，理树确认了和最好的朋友们之间的牵绊。 ——然而，这并不是结束。 和来谷唯湖之间的故事。 理树与铃的故事。 以及，理树和铃终于知晓的“世界的秘密”。 Little Busters真正的物语，自此开始——。
故事讲述了在22世纪，日本国已不复存在，取而代之的是被称为“第十七极东帝都管理区”的区域。人们生活在相互信赖、生活安逸的理想世界中，但一种奇怪的致死疾病“Degration”却开始在人间肆虐。而主人公风澄彻则被卷入了与另一个世界的纷争，不得不与另一个自己展开对决…
