在延续前两部借古喻今、紧扣时事风格的基础上，《乘龙怪婿3》加大了情感戏的力度，此外，演员也将根据观众的回馈，摒弃前两部中某些过于夸张的表演风格，使故事更为合理。整剧将继续高举“无厘头”大旗，表现现代事件、现代生活、现代观念。
同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务，把一个品行顽劣的医官培养成一个名医，否则终生不许返回天庭。由此一来，保生大帝落魄为一民间郎中吴本，但医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的垂青，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结成同盟不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴本的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不甘心就此收手……
大四学渣顾北（潘麓宇 饰）穿越成边关小将，靠“逍遥阁”躺平三年。圣旨召他回京，竟发现皇帝萧策（潘毅鸿 饰）是前世室友。一个想躺平当首富，一个想卷成千古明君，兄弟联手用现代脑回路智斗权臣、铲毒枭、抗西夷，在古代爆笑逆袭。
哲学教师墨林 (Merlí) 在课堂内外不拘一格，常常令墨守陈规的学院主任托尼 (Toni) 大为光火，却又让纠结于家庭、身份、关系与情感的学生们对哲学如痴如醉。
故事发生在民国初年，汪子倩（秦海璐 饰）、汪子吟（刘涛 饰）和汪子樱（涂黎曼 饰）是大学士汪文谦的三个女儿。汪家有难，汪文谦将三个女孩托付给了管家，并在三人身上各放了一块玉佩的一部分，作为相认的信物。之后，汪家被满门抄斩，从此再不存在于这世间。汪子倩改名为林雪莲，嫁入豪门，丈夫死后继承了大笔遗产。汪子吟化名黄梅儿，被黄梅戏班的邓清风夫妇收养。汪子樱是如今的巧菊，跟着大太太来到了吴家，并且爱上了吴家的大少爷吴雨声（冯绍峰 饰）。 刘剑雄（程思寒 饰）是前清总兵刘镇邦的儿子，而刘镇邦则正是害得汪家家破人亡的罪魁祸首。刘剑雄看上了黄梅儿的美貌，想要将其霸占，遭到拒绝后恼羞成怒，不惜陷害汪子倩，只为报复。
