《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。在此危急关头，一度传闻死于纽约的特工菲尔·科尔森探员（克拉克·格雷格 Clark Gregg 饰）“复活”，吸纳了身怀绝技的格兰特•沃德（布雷特·道顿 Brett Dalton 饰）、梅琳达·梅（温明娜 Ming-Na Wen 饰）、莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 Iain De Caestecker 饰）、盖玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 Elizabeth Henstridge 饰）以及来自黑客构成的民间团体涨潮组织的斯凯（科洛·本内特 Chloe Bennet 饰）加入进来。 他们以一己凡人之力，投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件的调查中去……
故事发生在一间名为“仁华”的医院之中，出身卑微的叶春萌（白百何 饰）凭借着自己的努力和奋斗，过五关斩六将，最终成为了医院中的一名实习医生，这得之不易的工作机会和医院中严格残酷的淘汰制度让好强的叶春萌承受着巨大的压力。 周明（陆毅 饰）是叶春萌的导师，在医院里，他的腹黑和毒舌无人不知无人不晓，尽管周明一向待叶春萌十分苛刻，言语也并不客气，但他的内心里其实十分敬佩这个刻苦认真的小姑娘，一来二去之间，身份地位悬殊的两人产生了感情。在同为实习医生的陈曦（江疏影 饰）和白晓菁（张子萱 饰）之中，叶春萌始终觉得自己低人一等，残酷的职场之中，她能否克服心中的自卑，奋斗出一个光明的未来呢？
讲述拥有穿梭于灵界能力的具天（南柱赫 饰）和能听见死者声音的宫女生姜（卢允瑞 饰）被王（曹承佑 饰）召见，以揭开笼罩在世子宫中的诅咒的故事。
侦探小说家Richard Castle（内森·菲利安 Nathan Fillion 饰）因为一起连环杀人案结识了纽约警局的Kate Beckett（斯坦娜·卡蒂克 Stana Katic 饰），并对她产生了浓厚的兴趣。虽然Beckett强烈反对，Castle最终还是凭借 自己发达的人脉，在纽约警局“赖”了下来，跟在Beckett身后办案以寻找写作灵感。性格和背景迥异的两人在不断的斗嘴与摩擦中竟然渐渐培养出了默契，成了名符其实的最佳搭档。但Castle不顾Beckett的反对，私下调查Beckett母亲多年前的命案，一度导致两人的关系一度陷入僵局。当Richard那种 "随心所欲"、"自由散漫" 的作风与Beckett那种程序化的保守作风相抵触时，争论随之而来，火花也随之而来。是危险，还是浪漫？
剧中所有的人和事全部以腾冲抗战中的历史人物事件为原型，蒋欣饰演的“骆小冬”是出身名门的大家闺秀，一身正气出国留学归来后想一展抱负。然而，国际商贸边城——滇西重镇腾冲沦陷，梁文权、李运洪等与心仪女孩“骆小冬”之父骆怀印、日军情报官兼行政班本部长池田少佐明暗交互，围绕着暗杀、锄奸和钨矿走私的调查展开了智勇双全的较量，最终成功策划“飞凤山歼灭战”。
シーズン2となる「演じ屋 Re:act」では、客から依頼された役になりきる職業“演じ屋”のアイカと“演じ屋”という職業に魅了されその一員となったトモキが、警察の要請でホームレス襲撃事件の犯人を見つけ出すためおとり捜査に乗り出す。
