《不可遗忘》第二季仍围绕一个旧案开始。这一次，伦敦的利河里打捞起一个旅行箱，里面蜷成一团的尸骨已有近三十年。从遗留的手表和Call机开始追查，几个拥有各自成功人生的角色浮出水面。洛林·艾什本饰演的尼克森探长是死者当时的妻子，有丈夫和子女；马克·伯纳饰演的科林·奥斯本是前银行家、现刑事律师，有一位同性爱人，正准备领养一个女童；萝西·凯弗利洛饰演的玛丽安·切尔西是儿科肿瘤病房的护士，有丈夫无子女，与母亲和姐姐关系紧张；巴德莉亚·提米米饰演的莎拉·默罕穆德是一个正在竞聘校长的英语教师，与丈夫育有三子。当年的事后，他们的人生均发生了重大转折。
正准备获得帝都大学的物理学教授的汤川学（福山雅治 饰）是一名不折不扣的物理学怪才，思维异于常人。这日，女警内海薰（柴崎幸 饰）接手了一单离奇的人体自燃案件，毫无头绪却又急于破案的她在同事草薙俊平的介绍下，找到了汤川学。汤川学本来不想惹麻烦上身，后来经不起内海薰的纠缠，终于答应和她携手破案。在经过一系列取证后，汤川学运用他精深的物理学知识，终于揭破了罪犯的犯罪手法，帮助警方顺利破案。 一日，内海薰又接到了一起离奇的谋杀案子。小男孩忠广自称灵魂出窍看到了疑犯的汽车，若忠广所言属实，则疑犯的嫌疑能得以洗脱，然而警方又怎能将灵魂出窍当成证供？难道忠广在说谎？内海薰自然又找到了她的“明灯”——汤川学。汤川学经过现场取证，证明了忠广的确看到了疑犯的汽车，由此为疑犯洗脱了嫌疑，同时戳穿了所谓的“灵魂出窍”，最后真相大白。 凶险棘手的案件在不断发生，而汤川学也周旋在这离奇古怪的迷局里面，一次次展现了智慧的力量。
岳千灵（周也 饰）在离职的当天，与暗恋对象，新入职的第九事业部负责人顾寻（林一 饰）擦肩而过，为此，她不惜回到公司，对顾寻大胆追爱，顾寻却冷淡以待，甚至当着全校师生面将岳千灵的告白狠狠拒绝......原来，顾寻早已倾心彪悍飒爽的网友“糯米小麻花”。但谁能想到“糯米小麻花”就是岳千灵。最后知道真相的顾寻不得不开启搞笑与心动并存的“反向追妻路”。
一次偶然中，杨桔子（李秀东 饰）发现自己的男友袁容（王卫 饰）背着自己和一名叫夏素素（刘真 饰）的女孩交往甚密，愤怒的杨桔子找到了夏素素，才知道，原来她也是受害者之一，真正的感情骗子，竟是袁容。两个同样受到伤害的女孩一拍即合，决定给袁容一点教训。 相似的情感经历让杨桔子和夏素素很快就成为了无话不谈的密友，两人共同建立了“爱情侦探社”，专门为客户解决爱情里的疑难杂症。运用智慧和勇气，女侦探们顺利解决了不少案例，但随着时间的推移，一个又一个的麻烦接连出现在了两人的生活之中，先是侦探社的申报未被批准，之后她们又误打误撞被关进了传染病医院，在重重的困难面前，两个弱女子能够担起半边天吗？
宋世杰（张达明 饰）是清末广东一带闻名遐迩的大状师，以口齿伶俐聪明博学著称。然而本性爱钱，为了聚财可以不分黑白替财大气粗的人打官司。妻子白玲珑（郭蔼明 饰）是武门之后，夫妻二人素来恩爱有加，但是苦无所出。后容易怀上了孩子，却连连险象环生。宋父认为是世杰作孽太多的缘故，为了保住子嗣，世杰开始帮有冤无处诉的穷人打官司，向来臭名远扬的名声开始转变。玲珑顺利诞下麟儿，然而在杭州遇上了美貌少妇杨柳青（翁虹 饰）杀父一案，世杰懵然不知地踏入了他人早已准备好的圈套……
