在火星发现的神秘箱子――“潘多拉魔盒”打开的瞬间，巨大的墙壁突然出现！故事由此开始。被称为“天空之墙”的墙壁把日本列岛分割为三部分，并由此诞生了各自的首都「东都」「西都」「北都」。 其中在“东都”有被称为Smash的未确认生命体出现并暗中把人类逼入绝境。挡在Smash面前而出现的，是一位青年，其腰上戴着腰带、 手上握着不可思议的瓶子 。「变身！」―― 青年天才物理学者变身为假面骑士Build，阻挡在Smash的面前！
郝仁原本是个生活在四线小城，靠着出租老宅的微薄租金度日的躺平青年。在一次出门务工时竟然阴差阳错成为一名“宇宙片警”。当他还在为收容上级安排的一众异常生物房客们焦头烂额的时候，他的辖区﹣一梦位面宇宙，已然酝酿出一场宇宙级危机。地球上的异常生物起源之谜，梦位面宇宙中的文明废墟，似乎冥冥中有着什么联系。随着郝仁调查的深入，长子灭世天灾、创世女神陨落，一个接一个尘封万年的惊天大案轰炸着他本就不擅长拐弯的脑回路，郝仁渐渐意识到，自己可能躺不平了．...
表面上看来，索尼娅（田村睦心 配音）是一个扎着双马尾的金发美少女高中生，但实际上，她有着一个秘密的身份——杀手。作为一名杀手，索尼娅有着异常敏锐的神经，任何突然靠近她的生物，都会受到她的强力攻击。少女折部安奈（赤崎千夏 配音）自称是索尼娅的朋友，但似乎没有得到索尼娅的认可。因为其大大咧咧的天然呆个性，安奈经常成为索尼娅本能攻击的受害者。 在无意间，安奈发现，虽然索尼娅是个令人闻风丧胆的杀手，但她在昆虫和妖怪方面却有着意外小的胆量，这也成为了拉近二人关系的重要契机。同时，索尼娅的杀手同事吴织亚切（高部爱 配音），毫无存在感的不知名少女（钉宫理惠 配音）也来到了安奈的身边，杀手和少女们热闹的日常生活展开了。
与白色彗星帝国作战三年后——为了拯救濒临灭亡的加米拉斯民族，戴斯拉总统继续探索新的母星，最终在银河的一处找到了符合条件的行星。但是，那里是强大的星际国家的领土范围内。在银河中爆发的领土纷争，导致与加米拉斯缔结安全保障条约的地球被无情地卷入到了其中。给地球带来军事、经济优越性的时间断层技术，以自己的生命为代价而消失了——虽然被自责的念头驱使着，但依旧担任着大和号新舰长的古代进，为了应对即将到来的事件，和新船员们一起开始了航海训练。却也不知道其中混进了什么人在盯着自己。尽管如此还是要“活下去”?在从未有过的不安时代，大和号迎来了新的旅程。在那前方，有着超乎想象的新敌人在等待着他们……
主角大狼十三自小被组织捡养，并成为传说级杀手。某次任务中，他遭到神秘生物兵器刺中，竟意外变回中学生的模样，从此开始了国中生活……
由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。 就这样，理树成为了LB中的一份子，整日奔波解决一些说来宏大但其实十分平凡的委托。在相处的过程中，本来行为举止十分怪异的同伴们渐渐的变得可爱起来，理树也逐渐敞开了紧闭的心门，找回了久违的快乐。他开始明白，只要有一颗开朗向上的心，这样的生活一定能够继续下去直到永远。
