1897年，大韩帝国时代动荡混沌，时有不同罪案发生，别巡检调查队四出调查，找寻破案的线索。 别巡检第2季的时代背景为1897年大韩帝国的国号宣布之后，比第1季还要迟些。高宗自俄罗斯回国后自称为皇帝，由此朝鲜便变为帝国，以阐明国家的自主性和独立性。并且施行了财政、教育、军事等几乎全方位的光武改革，令朝鲜向现代化迈进了一大步。因此这个时期应该是比第1季更为激动人心的时期，然而大韩帝国所追求的新价值，让国民看到的却是比任何时候都强大的同一与自主的混乱。
镇守在长沙的九大家族人称“老九门”，名号之响无人不知无人不晓。其中，九门之首张大佛爷张启山（陈伟霆 饰）奉命调查鬼车和神秘矿山之谜，带着搭档齐铁嘴（应昊茗 饰），两人向出生于考古之家的戏曲名伶二月红（张艺兴 饰）求助，无奈二月红为了照顾病重的妻子丫头（袁冰妍 饰），早已经洗手不干。 为了引二月红再度出山，张启山和齐铁嘴北上远赴新月饭店，为丫头求药。之后，张启山结识了新月饭店的大小姐尹新月（赵丽颖 饰），两人之间渐渐产生了情意。尽管丫头最终还是不治身亡，但二月红意外发现矿山之谜和自己的家族前辈之间有着牵扯不清的关系，同时亦隐藏了一个日本方面谋划的惊天阴谋。
露芜衣是神秘组织无相月最小的九尾狐，性格活泼，狡黠。在寻找大妖小唯的任务中，她潜入了洛安韦府，然而她发现自称为小唯而来的不止她，还有以妖身画皮为法师，身负血海深仇的武拾光，与她同来的姐姐，面似春水心有足谋，同为九尾狐的雾妄言，以及看似天真，却身份存疑的侍鳞宗法师寄灵 。 在找寻真相的过程中，众人既有试探也有合作。他们都是为了小唯身上的龙神之力而来，但他们背后的目的却各不相同，有人想要守护，有人为了杀戮。 在一次次对于龙神之力的争夺中，他们成为了朋友，恋人，但也发现了彼此之间横亘着无法消弭的阻碍。为了消灭造成这阻碍的源头——万妖之首九婴，守护人间的和平，四人不得不在爱情、友情甚至是生命面前做出艰难的抉择和割舍，一次次努力地改变命运的流向。 画皮之下，是人性的善恶交锋，是命运的无常捉弄，更是对真爱与救赎的永恒追问。
幻海市，夏冬青（刘智扬 饰）与娅（肖茵 饰）共同经营着昼夜转换的444号便利店，并与酷似失踪赵吏（于毅 饰）的“守夜人”结成新搭档，守护人界与灵界的平衡。三人组在平凡日子里化解了多起异事，然而，一场意外打破了平静……红月当空之际，众人诛灭其阴谋回归现实。幻海市恢复宁静，444号便利店继续营业，但新的异闻已在青石板路上悄然滋生。
三澄美琴（石原里美 饰）是在民间法医组织“UDI”工作的女法医，该组织专门接收由于非正常原因导致死亡的遗体，对其进行解剖以求找到案件的真相。和美琴一起工作的，还有法医中堂系（井浦新 饰）、记录员九部六郎（洼田正孝 饰）和检查技师东海林夕子（市川实日子 饰）等人。 中堂系虽然拥有着丰富的临床经验，个性却乖僻古怪，对正义和法律理解不同的美琴和中堂之间，常常产生无法调和的矛盾。其实，中堂有一个无人知晓的秘密，他的女友在一场“意外”中不幸丧生，可种种蛛丝马迹向中堂揭示了，是一名连环杀人犯取走了女友的性命。中堂不畏人言坚定的留在UDI，正是为了找到杀死女友的凶手。
该剧讲述了元宇宙VR技术测试员何意涵进入互动电影成为降妖师何意欢，并在机缘巧合下与封印的太古夜族玄冥定下血契，两人共同面对险阻，制服了想要让玄冥黑化的同族封阙，唤醒了老天师并相濡以沫的故事。
2006年，南方某县城，女大学生尹露遇害，由于线索的缺失，案件侦破迟迟没有进展。连舟是尹露男友，为寻找真相，不顾所有人反对，毅然搬到了尹露最后出现过的古城，以送煤气罐的工作为掩护，开始了大海捞针似的调查。在此期间，连舟与负责案件侦破的刑警付翔结下了深厚友谊，连舟也从一个年轻莽撞、一意孤行的青年，慢慢成长变得稳重冷静、细思熟虑的成年人。整个调查过程中，一次意外长时间的昏迷后，因牵扯到案件里的人事物的遭遇变化，也不禁令连舟更进一步反思自己的所作所为为自己和他人的人生带来什么样不同的意义。
刘欣桐（周冬雨 饰）是出生在穷苦之家的平凡女孩，然而，拮据的生活并没有消磨她对于未来的热情和期望，正相反，生活的历练使她能够常常保有积极乐观的心态。一次偶然之中，刘欣桐和母亲住进了百万富豪纪百均（冯大路 饰）的家中，在这里，刘欣桐结识了纪振宇（贾景晖 饰）和纪智珍（叶青 饰）兄妹两。 纪智珍从小生活在养尊处优之中，是一个彻头彻尾的千金大小姐，她痴痴的爱慕着名为利耀南（陈晓 饰）的男子，然而，刘欣桐的出现让纪智珍开始感受到，她会夺走自己唯一珍视的东西。果不其然，利耀南喜欢上了坚强开朗的刘欣桐，这段得不到祝福的爱情让刘欣桐在纪家的处境变得十分尴尬。
心理治疗师Ben（迪伦·麦克德莫特 Dylan McDermott 饰）因与女学生有染被妻子Vivien（康妮·布里登 Connie Britton 饰）发现，经协调决定带着女儿Violet一家搬到洛杉矶开始新生活。 但各式奇怪的人接踵而来：亦老亦少的感女仆Moira（ 阿丽克丝·布莱肯瑞吉 Alexandra Breckenridge 饰）；能预知的诡异女孩Adelaide；穿黑色紧身橡胶服的神秘人；满脑子古怪念头的病人Tate（伊万·彼得斯 Evan Peters 饰），不请自来的邻居Constance（杰西卡·兰格 Jessica Lange 饰），令人不寒而栗的跟踪者Larry（丹尼斯·欧哈拉 Denis O'Hare 饰）。而地下室里的怪物；萦绕不去的幽灵；坛坛罐罐里的秘密实验，这些离奇事件也似乎在证实这所房子隐藏着不可告人的神秘......
