新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
故事发生在明朝年间，四海（陈锦鸿 饰）是杀人不眨眼的刽子手，和江湖郎中水如尘（谢天华 饰）结为义兄弟，两人一同踏上旅程，在误打误撞之中来到了一座名为昌隆的小镇之中。昌隆镇不大，处处洋溢着欢乐的气氛，然而，在这轻松而又平和的表面之下，隐藏着激烈汹涌的暗流，埋葬着不为人知的秘密。 在镇上，四海和水如尘遇见了镇上的首富霍天命（岳华 饰）和他的女儿霍倩瑶（廖碧儿 饰）。在阴差阳错之中，四海和霍倩瑶竟然结为了夫妻。镇上接连发生了数起命案，搅得人心惶惶，四海和水如尘开始了对案件的调查，却发现镇上发生的一切，和他们两人有着千丝万缕的关联。
一心追求自由的女医纪纤云，在权谋的安排下替姐姐出嫁，成为陪葬王妃。为自保，她运用所学医术救了怀孕皇子，又被迫卷入宫廷纷争。面对宫廷纷争，她坦然处之，不慕名利，一碗药膳，圈粉无数，一路奋力自救……
讲述了儿时经历脑部手术失去情感神经的天才检察官黄时木（曹承佑 饰）8年来在腐败的检查厅内一直孤军奋战，直到某天一具诡异的尸体让他卷入了一场恐怖的连环杀人事件。裴斗娜饰演的女警韩汝真正义感十足，在经过严苛选拔进入核心重案组后便开始协助黄时木调查此案。
民国初年，留洋医学生林星苒毕业归来，发现母亲惨死，为了查清真相报仇，她潜伏进嫌疑人首富方老爷家做家庭医生。谁知方老爷遇害，林星苒成了头号嫌疑人。好死不死，前来调查的是方老爷的养子江北辰，也是林星苒的旧情人。他认定两年前林星苒为了荣华富贵背叛自己，决定新仇旧账一起算。二人高手过招，斗智斗勇，展开激烈的猫鼠游戏，屡屡擦枪走火。在发现杀父凶手另有其人后，二人通力合作，旧情复燃，然而此时，林星苒却发现江北辰极有可能就是杀母凶手，二人身份瞬间逆转。
和Ethan在一起的Justin（兰迪•哈里森 Randy Harrison 饰）去Brian（葛尔•哈罗德 Gale Harold 饰）家收拾自己的东西，一切都那么熟悉，可是现状却已变化万千。面对Justin的离去，Brian看似没事，可还是掩饰不掉他的落寞；Ted（斯科特•洛威尔 Scott Lowell 饰）和Emmett（彼得•派格 Peter Paige 饰）开始建立起关系，这让一直没什么自信的Ted心情好了许多；Michael（哈尔•斯帕克斯 Hal Sparks 饰）和Ben（罗伯特•甘特 Robert Gant 饰）维持着良好的关系；Lindsay和Melanie开始了她们新的造人计划。 看似稳定的状况却时刻在改变。Justin和Brian依然维持着工作上的关系，因为Ethan的出轨，让Justin又重新回到了Brian身边；Ted的色情网站被举报，这让他抑郁不止，进而向毒品靠拢；协助Stockwell市长竞选的Brian被对方发现自己的同志身份，进而被炒鱿鱼。匹兹堡的这群男男女女开始了反抗Stockwell的战争……
