《狐妖小红娘》的故事围绕人与妖之间的爱情展开。根据古典小说记载，世上有人有妖，妖会与人相恋，妖寿命千万年，人的寿命有限，人死了，妖活着。人会投胎转世，但投胎以后，不记得上辈子的爱。妖如果痴情的话，就去找狐妖“购买”一项服务，让投胎转世的人，回忆起前世的爱。狐妖红娘这一个角色就这样诞生，作品主要讲述了以红娘为职业的狐妖在为前世恋人牵红线过程当中发生的一系列有趣、神秘的故事。
故事发生在唐朝末年，时局动荡，无论朝中还是民间都人心惶惶。隶属于官府的神秘组织“不良人”全体失去了踪迹，同样下落不明的，还是价值连城的国库宝藏。传说中，一切的秘密都隐藏在龙泉剑上，得到了龙泉剑的人，便拥有了掌控天下的能力。 李星云自幼失去了父母沦为孤儿，被善良的隐士阳叔子收养，跟随着他练武学艺，一晃眼多年过去，李星云成长为了意气风发的少年，他和同门师妹陆林轩一起下山精进武艺，就此结识了姬如雪和张子凡。机缘巧合之下，李星云竟然得到了龙泉剑，这个消息不胫而走，引起了各大门派的警觉。他们派出杀手追踪李星云一行人，企图抢夺龙泉剑。
今年，大学新鲜人泽木惣右卫门直保（坂口大助 配音）进入农业大学农学部，开始了全新的大学生活。其貌不扬的直保有一个天大的秘密，他能够看见存在于空气中的“菌”，甚至能够徒手抓住菌以及与其对话，这样的超能力对于农业专业的直保来说，无疑是如虎添翼，但是，麻烦也随之而来。 作为直保的亲梅竹马，直保的秘密无疑为家中经营酿酒行业的结城萤（斋贺观月 配音）创造了不少的便利。同时，外表意外老成的学长美里熏（小西克幸）和各方面都圆滚滚的川滨拓马（杉山纪彰 配音）都对直保产生了浓厚的兴趣。在崭新的校园里，直保和各式各样的菌在一起的生活就这样开始了。
少女早濑真理与她的亲人们将可以通过某些方法来穿梭于过去与现实之间，还在因缘际会下遇见“威廉·吉尔伯特”、“本杰明·富兰克林”和“亚历山德罗·伏打”等著名科学家们，并以此为契机展开一场笑泪交织的的新世代青春爱情科幻喜剧！
