小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在洋溢着青春气息的校园里，在这里，活跃着各种各样的可爱的女孩子们。 虽然成绩非常的优秀但实际上整个人都有些天然呆的椎名心实（佐藤聪美 配音）、个性活泼开朗非常热爱广播事业的樱井明音（佐藤利奈 配音）、看上去非常冷淡但是实际上拥有一颗炙热心灵的村上文绪（名冢佳织 配音）、虽然是来自法国的留学生，但是对日本的一切文化都充满了好奇心和热情的克洛伊·勒梅尔（丹下樱 配音）、对可爱的女孩子完全没有抵抗力，到哪里都带着单反照相机的望月艾蕾娜（原田瞳 配音），被这些个性迥异的女生们环绕的日常就此拉开了序幕。
在仙魔共存之世，桃山大王小桃花因与宿敌打架不慎跌下山头化为原型一束桃枝，却被一个名为长留的俊俏僧人捡回庙中悉心照料。桃花渐渐对长留产生感情，但长留似乎对桃花有所隐瞒，还牵扯到一段不为人知的过去。
