小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
个性开朗同时又成熟稳重的阿红（小松未可子 配音）和弟弟清次（夏木淳弥 配音）过着相依为命的生活，两人共同经营着一件名为出云屋的古董店，店里所售卖的，全部都是有着上百年历史的老古董，时间的精华凝聚在这些古董上，使得这些看似普通的物品上被附着了名为“付丧神”的灵体，而这些付丧神们，会帮助将它们买回家的主人们解决遇到的种种问题。 沉默寡言性格非常冷漠的野铁（奈良彻 配音）、如同满月一般圆润，性格古板而又认真的月夜见（仲野裕 配音）、老成而又稳重的五位（平川大辅 配音）、美艳不可方物的公主（明坂聪美 配音），这些付丧神们在人类的悲喜前展现出了他们对于人生的不同见解。
