小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
本剧围绕着有妄想症、喜欢画女孩子内裤的漫画家爱徒勇气（松冈祯丞 配音），以及他的美女助手足须沙穗都（早见沙织 配音）、新人助手兼忠实粉丝风羽玲奈、超级助手黑井濑奈、还有他的责任编辑音砂见张，描绘了“变态”漫画家和美女助手们的后宫日常。爱徒勇气长着一张还算清秀的俊脸，可惜是个变态，因为想受到女性欢迎而成为漫画家，结果完全不是那么一回事。他非常喜欢在漫画作品里画内裤，还经常对助手们提出各种各样奇怪的要求，让她们感到困扰。不仅如此，他还喜欢偷懒，经常拖稿，给他的责任编辑也添了不少麻烦。美少女助手和超级助手，责任编辑以及美女主编逐一登场，爱徒勇气被她们围绕着，在一个美好的后宫环境下工作。
统领日本阴阳师的顶点家族皇一族与暗杀集团樱冢护恩怨纠葛，世仇绵延。皇一族少主昂流是一个心地极为善良的俊美少年，他和双胞胎姐姐北都共同居住在大都市东京。姐弟俩互相爱护，共同打拼，昂流运用自己的灵能力为困扰之人排忧解难。在此期间，他们结识了爽朗帅气的男人樱冢星史郎，这个带有神秘气质的男人轻而易举走进姐弟俩的生活。在相处的一年时间里，昂流对星史郎万分依赖，北都却对这个似乎隐藏着无限秘密的男人产生忧虑。原来星史郎正是皇一族仇敌樱冢护的掌门人，当年他在樱花树上杀人的情景被恰巧在此的昂流撞见。因结界而无法施以毒手的星史郎抹去昂流的记忆，并在男孩身上留下樱冢护的标记，约定当两人再次见面时会相处一年，如果一年之内昂流无法改变他，星史郎就会杀掉昂流。一年期满，他们各自的命运将会如何？
