在火星发现的神秘箱子――“潘多拉魔盒”打开的瞬间，巨大的墙壁突然出现！故事由此开始。被称为“天空之墙”的墙壁把日本列岛分割为三部分，并由此诞生了各自的首都「东都」「西都」「北都」。 其中在“东都”有被称为Smash的未确认生命体出现并暗中把人类逼入绝境。挡在Smash面前而出现的，是一位青年，其腰上戴着腰带、 手上握着不可思议的瓶子 。「变身！」―― 青年天才物理学者变身为假面骑士Build，阻挡在Smash的面前！
本片主角伍六七原本在小鸡鸟上生活得无忧无虑,但因为失忆所以其身份成迷。随看外来者登入小岛认出了伍六七,各种阴谋也开始笼罩小鸡岛。于是伍六为了保护伙伴和他们的家园,决定回到玄武国迎接自己的宿命。
寄宿大学生高桥美咲（樱井孝宏 配音）和大作家宇佐见秋彦（花田光 配音）延续着第一部，仍然继续着他们的恋爱故事。在秋彦的编辑相川小姐和丸川书店的老板的怂恿下，美咲答应参加秋彦的菊川赏得奖纪念酒会。在路途上，美咲意外邂逅了秋彦的哥哥春彦（鸟海浩辅 配音）。小兔老师和家人的关系都很恶劣，夹在中间的美咲左右为难。而难上加难的是，春彦展开了追求美咲的攻势，不是送花就是送草莓，让小兔老师的低气压降到最小值。小兔老师不仅提防着春彦，还得提防着美咲的同学角，但没想到角真正中意的是他自己。 美咲和小兔的恋爱道路上挫折不断。而另外两对，上条弘树（伊藤健太郎 配音）和草间野分（神奈延年 配音）；高槻忍（岸尾大辅 配音）和宮城庸（井上和彦 配音）的感情之路也波折连连。但结局好一切都好。
