在火星发现的神秘箱子――“潘多拉魔盒”打开的瞬间，巨大的墙壁突然出现！故事由此开始。被称为“天空之墙”的墙壁把日本列岛分割为三部分，并由此诞生了各自的首都「东都」「西都」「北都」。 其中在“东都”有被称为Smash的未确认生命体出现并暗中把人类逼入绝境。挡在Smash面前而出现的，是一位青年，其腰上戴着腰带、 手上握着不可思议的瓶子 。「变身！」―― 青年天才物理学者变身为假面骑士Build，阻挡在Smash的面前！
沐浴后能致死的剧毒之雨“Blue Cyst”所导致的大灾难“新月之泪”。在那之后经过100多年的时间，人类终于开始走上了克服这一灾难的道路。在荒废世界的村落“Nest”中坚强生活的人们身边，发现了搭载类双对思考型AI的类人“梅加斯”的身影。 时间是公元2242年，失去记忆而沉睡的梅加斯，迎来了觉醒的时刻一-
