在火星发现的神秘箱子――“潘多拉魔盒”打开的瞬间，巨大的墙壁突然出现！故事由此开始。被称为“天空之墙”的墙壁把日本列岛分割为三部分，并由此诞生了各自的首都「东都」「西都」「北都」。 其中在“东都”有被称为Smash的未确认生命体出现并暗中把人类逼入绝境。挡在Smash面前而出现的，是一位青年，其腰上戴着腰带、 手上握着不可思议的瓶子 。「变身！」―― 青年天才物理学者变身为假面骑士Build，阻挡在Smash的面前！
少女早濑真理与她的亲人们将可以通过某些方法来穿梭于过去与现实之间，还在因缘际会下遇见“威廉·吉尔伯特”、“本杰明·富兰克林”和“亚历山德罗·伏打”等著名科学家们，并以此为契机展开一场笑泪交织的的新世代青春爱情科幻喜剧！
上古末世，辉华族少女曦和自惨痛的族地叛乱中出逃，脱离穹冥魔族掌控踏上寻找屠魔神剑之路，掀起六军之战。
